中国科大提出了金属电子梭催化新范式

中国科大提出了金属电子梭催化新范式

近日，中国科学技术大学黄汉民教授课题组在提出了“金属电子梭催化”的新范式，并利用该范式开拓性地实现了首例非活化烯烃的双烷基化反应。相关研究结果于8月21日以“Double alkyl-alkyl bonds construction across alkenes enabled by nickel electron-shuttle catalysis”为题在线发表在《Nature Catalysis》上。

过渡金属催化的碳-碳成键反应是当代有机化学研究领域的重要组成部分，其中，建立在多种碳-金属活性中间体相互转化基础上的C(sp2)-C(sp2)成键反应得到了长足发展，该研究于2010年获得了诺贝尔化学奖。然而，过渡金属催化的C(sp3)-C(sp3)成键反应却发展相对缓慢，这是由于该类反应过程中生成了不稳定的烷基-金属中间体，导致其发生多种副反应，使得经典的催化范式难以应用于C(sp3)-C(sp3)成键反应。烯烃的双碳化反应，即通过一步反应向烯烃两端同时引入两个碳官能团，因其能够高效地连接碳原子从而有利于构建复杂分子，近些年来得到了合成化学家的广泛关注。已有的报道往往受限于引入C(sp2)官能团，或是需要在烯烃上提前引入配位基团来稳定烷基金属中间体，这无疑降低了反应的底物适用性和步骤经济性，不符合绿色化学，碳中和的发展目标。

图1 金属电子梭催化策略和烯烃双烷基化反应

针对烯烃双官能化反应中的挑战，研究团队经过长期研究积累和大量实验探索，提出了“金属电子梭”催化新范式，即利用金属催化剂作为电子梭来引发和淬灭自由基，借助自由基对不饱和键的加成实现多个烷基碳碳键的构建，从而避免不稳定烷基金属中间体的产生。在该研究工作中，研究人员使用镍催化剂作为电子梭，同时使用氮氧缩醛和卤代烃作为烷基化试剂，实现了非活化烯烃的双烷基化反应。该方法对简单烯烃、非活化烯烃以及多取代烯烃等均具有很好的兼容性，同时多种类型的烷基化试剂均能够在该反应条件下适用，直接使用二级胺和多聚甲醛也能够替代氮氧缩醛进行四组分反应，进一步拓宽了反应的应用范围。

图2 代表性反应实例

该反应提供了一种合成氟代和非氟代δ-氨基酸等非天然氨基酸衍生物的有效方法，同时，反应引入了多种官能团，能够进行进一步转化，合成更有价值的复杂分子。例如，通过对反应产物进行还原环化，能够快速构建广泛存在于药物分子中的哌啶类化合物。利用这种转化策略，研究人员合成了药物分子Mepazine以及相应的氟代衍生物，充分证明了反应的实用价值。

图3 反应应用于药物分子的快速合成

Nature Catalysis杂志的审稿人对该工作给予了高度评价，称该项工作“研究内容引人入胜”（…the findings are sufficiently compelling…），“代表了自由基介导双官能化反应中的一项杰出工作”（This synthetically important paper represented an excellent work of radical-mediated difunctionalization reaction.）。值得强调的是，该反应不仅具有较高的合成应用价值，同时也作为金属电子梭催化范式的一个实例，展现了该催化范式广阔的发展前景。对金属电子梭催化范式的进一步研究有望引领开发新的有机化学成键方法，并对天然产物、药物和功能分子合成等领域的发展起到推动作用。

黄汉民教授团队十余年来致力于过渡金属催化的C(sp3)-C(sp3)成键反应研究，发展了近邻杂原子稳定的金属活性中间体导向的催化策略，发明了“Huang-complex”环钯活性中间体(J. Am. Chem. Soc.2012,134, 20613;Acc. Chem. Res.2021,54, 4305 ), 以其为导向配合物(Leading-complex)，发展了C-N键复分解等基元新反应，系统性地建立了一系列钯催化C-C和C-N成键新反应(J. Am. Chem. Soc.2013,135, 18327;J. Am. Chem. Soc.2015,137, 12490;J. Am. Chem. Soc.2016,138, 4314;J. Am. Chem. Soc.2020,142, 18341;J. Am. Chem. Soc.2021,143, 12467;Angew. Chem. Int. Ed.2014,53, 7272;Angew. Chem. Int. Ed.2015,54, 7657;Angew. Chem. Int. Ed.2017,56, 2473;Angew. Chem. Int. Ed.2023,62, e202215325;Chem. Sci.2022,13, 2317;Chem Catal.2022,2, 2034等)，已取得了一系列重要的阶段性成果。

该论文的共同第一作者是中国科学技术大学的博士研究生饶长青和张天泽，中国科学技术大学黄汉民教授为通讯作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金(21925111)和中科院战略性先导项目（XDB0450301）等的支持。

论文链接：[backcolor=transparent !important]https://www.nature.com/articles/s41929-023-01015-1

（合肥微尺度物质科学国家研究中心、化学与材料科学学院、科研部）